V sobotu 2. listopadu proběhla mohutná oslava naší plnoletosti !!
Multimediaexpo.cz je již 18 let na českém internetu !!

Morfin

Z Multimediaexpo.cz


Morfin, také morfium, je alkaloid fenanthrenového respektive morfinanového typu, obsažený v opiu, tzv. opiát (opioid přirozeného původu, vyskytující se v opiu). Tvoří přibližně 10 % hmotnosti surového opia.

Používá se primárně v lékařství jako silné analgetikum (lék tišící bolest) a též jako surovina na výrobu dalších opioidů morfinového typu (například kodeinu, ethylmorfinu, hydromorfonu, diamorfinu – známého spíše jako heroin – a folkodinu). Je prototypem silných analgetik (anodyna), taktéž i referenční látkou, k níž se vztahuje účinnost ostatních opioidů. Jeho účinky na organismus i psychiku vyplývají z jeho působení na opioidní receptory především v centrální nervové soustavě. Při užívání se rychle rozvíjí tolerance. To znamená, že k dosažení stejné účinnosti je třeba podávat stále vyšší dávky. S tím souvisí i jeho silná návykovost. Morfin je omamná látka a kromě svého použití v medicíně je též zneužíván jako droga nebo surovina k výrobě heroinu. Podléhá proto zvláštnímu pravidlům zacházení při výrobě, distribuci a ve zdravotnických zařízeních.

V čisté podobě tento alkaloid jako první izoloval lékárník Friedrich Sertürner roku 1804, který mu dal jméno „morphium“. To vychází z řecké mytologie – Morpheus byl bohem snů. Název morfium byl později změněn na morfin. Přípona -in je jednotně používána při vytváření názvů alkaloidů.

Obsah

Chemické vlastnosti

Morfin je alkaloid, tj. organická dusíkatá báze (amin) přírodního původu. Má morfinanovou (od uhlovodíku fenanthrenu odvozenou) kostru, tvořenou pěti kondenzovanými cykly. Aminový dusík v poloze 17-morfinanoveho skeletu je terciární (jsou na něj vázány tři organické radikály), má jeden volný (nevazebný) elektronový pár, v důsledku čehož je tu molekula schopná protonizace (tvorby kationtu protonakceptorní reakcí s roztokem kyseliny) – vzniká kation zvaný morfinium.

Morfin k medicínskemu použití je tvořen solemi morfinia – nejčastěji hydrochloridem a hemisulfátem morfinu. Lékopisný chlorid morfinia (morphini hydrochloridum trihydricum) krystalizuje se třemi molekulami vody – tvoří trihydrát; lékopisný síran morfinia (morphini sulfas pentahydricus) krystalizuje s pěti molekulami vody – tvoří pentahydrát. Méně používanými solemi morfinia jsou např. octan (morfinium acetát), vínan (morfinium tartrát) a polistyrex (morfinium poly(styresulfonát)) morfinia.

Kromě tohoto bazického centra je v molekule morfinu přítomné i centrum acidické (kyselé) – protondonorní fenolický hydroxyl v poloze 3. Proto je morfin možné silnou zásadou deprotonizovat – tvoří v silně zásaditých roztocích rozpustný anion morfinát (morfinan), proto je molekula morfinu amfifilní, tj. tvořící soli s kyselinami i zásadami. Této vlastnosti morfinu se využívá především při jeho izolaci z přírodních zdrojů – opia a makoviny („maková sláma“, sušené prázdné makovice).

Volná báze morfinu je prakticky nerozpustná ve vodě (méně než 0,2 g na litr za pokojové teploty), ačkoli tvoří s vodou hemihydrát – krystalizuje s polovičním látkovým množstvím vody. Nejlépe rozpustná je volná báze morfinu v methanolu a ve vroucím ethanolu, v jiných organických rozpouštědlech je rozpustná málo. Soli morfinu, morfinium i morfinát jsou lépe rozpustné ve vodě, chlorid trihydrát cca 57 g na litr vody při 20 °C, síran pentahydrát cca 65 g na litr vody při 20 °C, octan trihydrát dokonce až 440 g na litr vody při 20 °C, tvoří slabě kyselé vodné roztoky (pH cca 5); morfináty alkalických kovů a kovů alkalických zemin jsou velice dobře rozpustné ve vodě, tvoří alkalické roztoky (pH cca. 11).[1]

Totální syntéza morfinu je možná, avšak není ekonomicky výhodná – izolace morfinu z přírodní drogy (opium, makovina) je nejenom levnější, ale i jednodušší.

Farmakologie

Morfin je modelem silně účinných opioidů. Jeho účinky mají více nebo méně vyjádřeny všechny opioidy, které jsou používány v medicíně.

Účinky

Ernst Ludwig Kirchner: Autoportrét pod vlivem morfinu

V lidském organismu působí především v centrálním nervovém systému (CNS; tj. v mozku a míše). Má plně agonistický účinek na opioidní receptory typu µ- (syn.: MOR); tyto receptory jsou po navázání morfinu plně aktivovány. Dalšími receptory, na které se morfin váže, jsou opioidní receptory typu κ- (syn.: KOR) a δ- (syn.: DOR), na kterých působí rovněž agonisticky, avšak méně výrazně než na MOR. Jedná se o stejné receptory, na které se v organismu váží tzv. endorfiny a enkefaliny – látky přirozeně tlumící bolest.

Klinické účinky morfinu se dají rozdělit na centrální (v CNS) a periferní (v ostatních orgánech). Centrální účinky morfinu jsou:

Periferní účinky morfinu jsou:

Morfin má také účinky na imunitní systém a další systémy organismu, jejich význam je ovšem z hlediska okamžitých účinků méně významný než účinky centrální a muskulotropní (na hladké svalstvo).

Použití

Obvykle se podává morfin k tlumení akutních i chronických nesnesitelných bolestí po úrazech, chirurgických operacích, infaktu myokardu. Rovněž se používá při předoperační přípravě. Tlumivého účinku na dýchací centrum lze otoku (edému) plic k odstranění neekonomické hyperventilace (nadměrně zrychleného dýchání) a tíživého pocitu dušnosti.

V současnosti se již zřídka používá při těžkém, neztišitelném kašli při zhoubných onemocněních dýchacích cest (neúčinkuje-li kodein dostatečně) a zcela výjimečně (jako účinná látka opiové tinktury) na utlumení jinak nezvládnutelného průjmu (v současnosti nahrazen loperamidem a difenoxylátem).

Dávkování

Je vysoce individuální, vždy přesně určuje lékař. U dospělých bývá referenční dávka:[2]

  • orálně (tablety, orální roztok – kapky nebo sirup) a rektálně (čípky nebo mikroklysma): 5–30 mg soli morfinia po 4 hodinách; individuálně může být dostatečná nebo nutná dávka i nižší nebo vyšší;
  • orálně (retardované formy, s pozvolným či řízeným uvolňováním morfinu): obvykle 10–100 mg soli morfinia po 12 hodinách nebo 6násobek jednotlivé orální dávky neretardované formy denně rozdělených do dvou stejných dávek po 12 hodinách; některé formy je možné podávat po 8 hodinách (3× denně), jiné i jenom 1× denně (po 24 hodinách); denní dávka se pohybuje v rozmezí od 20 mg po stovky miligramů denně, obvykle však 60–400 mg denně.
  • podkožně (s.c.) a nitrosvalově (i.m.): bolus (nárazová dávka) obvykle 5–20 mg soli morfinia po 4 hodinách; individuálně se může dávka lišit. Obvykle se podává touto cestou 30–120 mg denně; možno i s.c. infúzí, rychlost určená lékařem, obvykle 1–5 mg/hod;
  • nitrožilně (i.v.): bolus jenom při nutnosti okamžitého nástupu účinku (např. infarkt myokardu), individuálně, titrací obvykle 1–2–5–10 mg infúzně rychlostí 0,5–5 mg/hod nebo formou PCA („Patient-Controlled Analgesia“, pacientem spouštěné bolusy z perfuzoru);
  • epidurálně (do prostotu míšních obalů) a intrathekálně (do páteřního kanálu): dávkovaní určuje anesteziolog, obvykle v rozsahu 0,5–5 mg), účinek trvá 8–12(–24) hodin, je možné podat i kontinuální infúzí.

Pravidlo: v důsledku tzv. first-pass efektu při podání p.o. jsou potřebné orální dávky morfinu obvykle 2- až 3-, případně i 4násobně vyšší nežli parenterální (i.m, s.c., i.v.) dávky a naopak; dávka 5 mg soli morfinia s.c. odpovídá obvykle 10–20 mg p.o., individuální variace jsou však značné, proto musí dávku vždy stanovit lékař.

Dávky je nutné přizpůsobit stavu pacienta (redukce u dětí, starých, kachektických osob a pacientů v šoku, naopak titrace nahoru u pacientů s tolerancí a masivními bolestmi v důsledku progresivní zhoubné nemoci apod.). Při snížené funkci ledvin se dávka snižuje na polovinu, při snížené funkci jater se prodlužuje interval mezi dávkami 1,5–2krát. Při dialýza není nutné dávku upravovat.

Farmakokinetika

Po perorálním podání (p.o., ústy) je biologická dostupnost v rozsahu 20–40 % dávky (vztaženo na dávku podanou intravenózně, do žíly). Při průchodu játry po vstřebání z trávicího ústrojí z větší části k metabolizaci (tzv. „first-pass efektu“). Hlavními metabolity jsou morfin-3-glukuronid (M3G, nemá analgetický účinek) a morfin-6-glukuronid (M6G, má silnější analgetický účinek než samotný morfin), oba metabolity se tvoří u člověka v poměru 5:1 ve prospěch 3-glukuronidu. M3G se vylučuje žlučí do střev, kde dochází k jeho částečné hydrolýze. Uvolněný morfin se pak znovu vstřebává. Malá část morfinu je metabolizována na normorfin (17-demethylmorfin) a jeho glukuronidy. U novorozenců je schopnost konjugace s glukuronou kyselinou omezena, proto se u nich morfin vylučuje z organismu pomaleji než u dospělých. Morfin i jeho metabolity se vylučují ledvinami. Biologický poločas (tj. doba snížení koncentrace v krevní plazmě na polovinu) je 2–4 hodiny.

Síran morfinia pro injekční podání

Zvláštností M6G je, že ačkoliv je více rozpustný ve vodě (hydrofilní), což umožňuje rychlejší vyloučení z organismu, snadno proniká i hematoencefalickou bariérou do mozku, kde působí. Vysvětluje se to tím, že při určité konformaci (prostorovém uspořádání) molekuly jsou hydrofilní skupiny zakryty. To zřejmě umožňuje průnik bariérou, kterou mohou snadno projít jen lipofilní látky (rozpustné v tucích).[3]

Klinické účinky (hlavně analgetický) nastupují po podání morfinu p.o. (neretardované přípravky) během cca 30–40 minut, při s.c. a i.m. podání (podkožní a nitrosvalová injekce) během cca 15 minut a při nitrožilním (i.v. injekce) podání cca za 1–5 minut; analgetický účinek přetrvává po těchto formách aplikace cca 4 hodiny, proto je nutno injekce, resp. neretardované orální (ústní) formy morfinu při přetrvávajících silných bolestech podávat každé 4 hodiny.

Účinek morfinu podaného v retardovaných tabletách nastupuje pozvolna během 2–3 hodin po užití a přetrvává v důsledku postupného, řízeného uvolňování morfinu obvykle 12 (u některých přípravků až 24) hodin, což značně ulehčuje dlouhodobou léčbu chronických silných bolestí, například u onkologických pacientů. Při podání v retardované formě se morfin dostává do jater v nižších koncentracích, což více využívá jejich kapacitu při tvorbě glukuronidů. Tvoří se tak více analgeticky účinného M6G.

Užití morfinu (i příbuzných opioidů) lze zjistit analýzou vzorku moči.

Nežádoucí účinky

Nežádoucí účinky morfinu plynou z jeho výše popsaného působení. Především to bývá zácpa, někdy nevolnost a zvracení (při dlouhodobém užívání obvykle mizí), křeče žlučových až močových cest. Při dlouhodobém užívání riziko vzniku tolerance a závislosti.

Tolerance a návyk

Na účinky morfinu se rozvíjí tolerance, a to především u toxikomanů, jen částečně u pacientů medikovaných lege artis (správným způsobem). Tolerance znamená postupné snižování účinnosti a potřebu vyšších dávek při dlouhodobém užívání. Souvisí s návykovostí.

Morfin je návykový, jak psychicky, tak i somaticky (tělesně). Závislost na morfinu (morfinismus) je závažným onemocněním, avšak u pacientů v medicíně je problematika závislosti méně závažná, než bývá obecně předpokládáno. Jen u malého počtu pacientů užívajících morfin či jiná silná analgetika na lékařský předpis a podle pokynů lékaře se rozvine časem závislost opiátového typu. Somatický návyk u dlouhodobě medikovaných pacientů bývá běžný, ovšem psychická závislost v patologickém smyslu se vyskytuje zřídka).

Zneužívaní opioidů a závislost na nich představuje závažný zdravotní i společenský problém.

Toxicita a předávkování

Morfin je v závislosti na dávce a stavu organismu potenciálně toxický. U opioid-naivních osob (bez předchozí zkušenosti a tolerance) působí již dávky mírně nad terapeutickými příznaky otravy (intoxikace), které se stupňují s citlivostí jedince a dávkou morfinu. Typickými příznaky lehké intoxikace jsou výrazná mióza, útlum, zpomalené reflexy, nevolnost a zvracení, ztížený verbální kontakt s intoxikovaným, silná ospalost. S postupujícím stupněm intoxikace pak ztráta vědomí, oslabení dýchaní, reflexů, maximální mióza bez reakce na světlo až kóma. Někdy se vyskytují i epileptoidní záchvaty křečí (podobné epileptickým) a hypotermie (snížení tělesné teploty). Při závažné intoxikaci může postižený zemřít v důsledku zástavy dýchání paralýzou dechového centra v CNS nebo udušením v důsledku aspirace (vdechnutí) zvratků v bezvědomí, a to i hodiny po užití morfinu (či jiného opioidu).

Specifickým antagonistou a antidotem (protijedem) opioidů je látka naloxon, který rychle vytěsní opioid z receptorů, a antagonizuje tak jeho účinky. Naloxon má podávat pouze lékař, a to přednostně nitrožilně (i.v.), v rozdělených dávkách dle stavu pacienta. Nutná je i reanimační pohotovost. Pacienta předávkovaného opioidem je nutno sledovat jistou dobu po zvrácení otravy, protože naloxon účinkuje obvykle kratší dobu než většina opioidů a někdy je nutné podat ho znovu nebo aplikovat kontinuálně formou infúze. U pacientů s návykem na opioidy naloxon často působí abstinenční syndrom, proto je nutné aplikovat ho u toxikomanů s předávkováním obzvláště opatrně za přísného monitoringu životních funkcí.

V případě úmyslného předávkování (např. pokus o sebevraždu) bývá často nezbytné psychiatrické vyšetření a příp. následná léčba.

Jako smrtelná dávka morfinu p.o. u opioid-naivního dospělého se uvádí 100–400 mg.[4]

Způsob zacházení a předepisování

Morfin patří mezi omamné látky skupiny I, zacházení s ním podléhá ustanovením zákona č. 167/1998 Sb., o návykových látkách.[5] Ať už jako chemicky čistá látka či jakýkoliv léčivý přípravek musí být u výrobců, distributorů, v lékárnách a jiných zdravotnických zařízeních musí být uchováván v uzamčené schránce či skříni. Jakékoliv nakládání musí být předepsaným způsovem evidováno. Lékárna může přípravky vydat pacientům na základě speciálního tiskopisu receptu s modrým pruhem a zdravotnickým zařízením na základě žádanky s modrým pruhem.[6]

Literatura

  • Infopharm. Compendium Infopharmu [CDROM]. Praha : Infopharm, 2003, rev. 2007-10-?, [cit. 2007-12-23]. Kapitola Morphinum. Verze 2.42. (česky)
  • LÜLLMANN, Heinz; MOHR, Klaus; WEHLING, Martin. Farmakologie a toxikologie. 1. čes. vyd. Praha : Grada, 2002. ISBN 80-7169-976-4. Kapitola Opiáty/Opioidy, s. 308–323.

Reference

  1. ↑ Merck Index, 9th Edition (anglicky)
  2. ↑ AISLP. Mikro-verze 2007.4 [CD-ROM]. Praha : Bohuslav Škop, rev. 2007-10-?, [cit. 2008-01-06]. Souhrn údajů o přípravku M-Eslon SR cps., Morphin Biotika 1% inj., MST Continus tbl., Sevredol tbl., Vendal Retard tbl. Dostupné online. (česky) 
  3. ↑ Lüllmann, Mohr, Wehling (2002), s. 312.
  4. ↑ Ludewig, Regenthal et al.: Akute Vergiftungen u. Arzneimittelüberdosierungen, WVG Stuttgart, 2007, 10. Aufl. (něm.) ISBN 3-8047-2280-6
  5. ↑ Zákon č. 167/1998 Sb., o návykových látkách a o změně některých dalších zákonů. [s.l.] : [s.n.]. Dostupné online.  
  6. ↑ Vyhláška Ministerstva zdravotnictví č. 343/1997 Sb., kterou se stanoví způsob předepisování léčivých přípravků, náležitosti lékařských předpisů a pravidla jejich používání. [s.l.] : [s.n.]. Dostupné online.  


Citováno z „http://www2000.multimediaexpo.cz/mmecz/index.php/Morfin“